Die im klinischen Stadium befindliche Gentherapie MCO-010 von Nanscope Therapeutics konzentriert sich auf die Wiederherstellung der Sehkraft von Menschen, die an degenerativen Erkrankungen der Netzhaut leiden.
MCO-010 befindet sich derzeit in der Entwicklung und ist noch nicht für die Verwendung an Patienten außerhalb klinischer Studien zugelassen. Wir arbeiten derzeit mit der US-amerikanischen Food & Drug Administration und der Europäischen Arzneimittel-Agentur an einem Weg zur Zulassung.
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Der ungedeckte Bedarf wird durch MCO-010 angesprochen
Degenerative Erkrankungen der Netzhaut sind verheerende Erkrankungen, bei denen äußere Netzhautneuronen (Photorezeptoren), die lichtempfindlichen Zellen im Auge, zunehmend ihre Funktion verlieren oder absterben, was bei Patienten zu einem schweren Sehverlust führt. Da sich Photorezeptoren nicht regenerieren, ist der Sehverlust aufgrund dieser Erkrankungen dauerhaft. Bisher wurde keine Behandlung zugelassen, die das Sehvermögen dieser Patienten wiederherstellt.
Angeborene Netzhautdystrophien (IRDs) sind erbliche degenerative Netzhauterkrankungen, die über Familien (Eltern an Kinder) weitergegeben werden. IRDs sind derzeit die häufigste Erblindungsursache in der Bevölkerung im erwerbsfähigen Alter. Es gibt Hunderte von genetischen Mutationen, die bekanntermaßen IRDs verursachen.
Retinitis pigmentosa (RP) ist eine Gruppe erblicher Augenerkrankungen, die die Netzhaut betreffen. RP wird durch Mutationen verursacht, die in über 100 verschiedenen Genen gefunden wurden, die jeweils zur Entwicklung und Funktion der Netzhaut beitragen. Charakteristisch für RP ist die fortschreitende Degeneration und Funktionsstörung der Stäbchen- und Zapfen-Fotorezeptorzellen der Netzhaut, die für die Umwandlung von Licht in elektrische Signale verantwortlich sind, die das Gehirn als Sehvermögen interpretiert. Zunächst beeinträchtigt es das periphere Sehvermögen, was zu einem Tunnelblick führt, und im weiteren Verlauf beeinträchtigt es das zentrale Sehvermögen. RP manifestiert sich typischerweise im Kindes- oder Jugendalter, kann aber auch im Erwachsenenalter auftreten. RP führt zu einem dauerhaften und fortschreitenden Sehverlust bis hin zur schweren Blindheit.
Die Stargardt-Krankheit, auch Stargardt-Makuladystrophie oder juvenile Makuladegeneration genannt, ist eine erbliche Augenerkrankung, die die Makula in der Mitte der Netzhaut betrifft. Die Makula ist für das scharfe zentrale Sehen verantwortlich. Die Stargardt-Krankheit wird typischerweise im Kindes- oder Jugendalter diagnostiziert, obwohl sie auch im Erwachsenenalter diagnostiziert werden kann.
Zu den Symptomen der Stargardt-Krankheit gehören zentraler Sehverlust, verschwommenes oder verzerrtes Sehen, Schwierigkeiten beim Erkennen von Gesichtern, beeinträchtigtes Farbsehen und ein blinder Fleck im zentralen Sichtfeld. Das periphere Sehen bleibt jedoch meist erhalten. Patienten mit fortgeschrittener Stargardt-Krankheit erleiden aufgrund der Degradation der Photorezeptoren leider den gleichen Zustand schwerwiegenden Sehverlusts wie Patienten mit RP.
Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist eine degenerative Netzhauterkrankung, die die alternde Bevölkerung betrifft und die insgesamt häufigste Ursache für Netzhautblindheit ist. Unabhängig von der Form (feuchte oder trockene AMD) kommt es im Endstadium zur geografischen Atrophie (GA), bei der die äußere Netzhaut degeneriert ist.
Nanoskop-Technologie und -Differenzierung
Optogenetik ist ein gentherapeutischer Ansatz, bei dem ein exogenes Gen, das lichtempfindliche Proteine (Opsine) kodiert, genutzt wird, um Zellen so zu funktionalisieren, dass sie lichtempfindlich werden.
Wenn Photorezeptoren degenerieren, überleben die meisten anderen Neuronen der Netzhaut bei den Patienten. Indem die überlebenden Netzhautzellen lichtempfindlich gemacht werden, zielt die Optogenetik darauf ab, die Erzeugung visueller Signale in den Opsin-sensibilisierten Netzhautneuronen zu ermöglichen, die über den Sehnerv an das Gehirn weitergeleitet werden. Optogenetische Therapien sind so konzipiert, dass sie unabhängig von der/den zugrunde liegenden genetischen Mutation(en)/Ursache(n) der Netzhautdegeneration wirken und keine Lebensfähigkeit des retinalen Pigmentepithels/Photorezeptors erfordern, sodass sie das Potenzial für eine Wiederherstellung des Sehvermögens auch in späteren Stadien der Netzhautdegeneration bieten Krankheiten.
Da sich der Wirkmechanismus der optogenetischen Therapie von der klassischen Gentherapie unterscheidet, ist zu erwarten, dass die therapeutische Wirksamkeit unabhängig von der/den zugrunde liegenden Mutation(en) ist. Eine Einschränkung traditioneller Gentherapieansätze besteht darin, dass sie nur auf einzelne Mutationen abzielen können und daher nur eine kleine Untergruppe von IRD-Patienten für eine Behandlung in Frage kommt. Darüber hinaus erfordert die optogenetische Therapie im Vergleich zur klassischen Gentherapie nicht das Vorhandensein von Photorezeptoren und kann daher auch bei Patienten mit schwerem Sehverlust und fehlenden Photorezeptoren angewendet werden.
Multi-Characteristic Opsin (MCO) ist das proprietäre, patentgeschützte Opsin von Nanoscope. MCO besteht aus drei funktionellen Komponenten, die zu einem einzigen Transgen verschmolzen sind. Diese Komponenten weisen Eigenschaften auf, die für hochwertiges optogenetisches Sehen erforderlich sind (hohe Lichtempfindlichkeit, Reaktionsfähigkeit im gesamten sichtbaren Spektrum und schnelle Lichtreaktionskinetik), wenn sie in den Zielzellen exprimiert werden. MCO ist über die gesamte Farbbandbreite des visuellen Lichts hoch lichtempfindlich und verfügt über eine schnelle Kinetik, um Unschärfen zu minimieren und so das Licht zu maximieren, um potenziell detailliertes und qualitativ hochwertiges Sehen zu ermöglichen, ohne dass zur Wiederherstellung des Sehvermögens des Patienten eine starke Verstärkung der Umgebungslichtsignale erforderlich ist.
MCO-010 (sonpiretigene isteparvovec) ist eine proprietäre, patentgeschützte, auf dem Adeno-assoziierten Virus Typ 2 (AAV2) basierende Gentherapie, die MCO exprimiert. MCO-010 wurde entwickelt, um bipolaren Zellen bei Patienten mit erheblichem Sehverlust aufgrund der Degradation von Photorezeptoren eine effiziente Übertragung und funktionelle Lichtempfindlichkeit zu verleihen. MCO-010 wird zur Behandlung von schwerem Sehverlust bei Patienten mit Retinitis pigmentosa und bei Patienten mit Stargardt-Krankheit evaluiert.
MCO-010 wird über eine einmalige intravitreale Injektion in der Praxis verabreicht. Anschließend exprimieren bipolare Zellen in der Netzhaut das MCO-Protein und machen sie dadurch lichtempfindlich.
Bipolare Zellen kommen im Vergleich zu retinalen Ganglienzellen (RGC) näher an Photorezeptoren vor. Daher hat die gezielte Ansprache dieser Zellen das Potenzial, größere visuelle Verarbeitungsschaltkreise zu erhalten. Darüber hinaus verfügen bipolare Zellen im Gegensatz zu RGCs nicht über seitlich verlaufende Prozesse, was eine genauere Aktivierung ermöglicht. Darüber hinaus gibt es etwa zehnmal so viele bipolare Zellen wie RGCs, was das Potenzial für eine höhere räumliche Auflösung bietet.
MCO wurde so konzipiert, dass jede der drei lichtempfindlichen Komponenten auf einen anderen Teil des sichtbaren Lichtspektrums reagiert. Wenn es also als ein Fusionsprotein ausgedrückt wird, wird die Lichtempfindlichkeit auf die verschiedenen Farben des sichtbaren Lichts übertragen.
Es gibt eine Reihe weiterer optogenetischer Ansätze, die sich derzeit in unterschiedlichen Stadien der präklinischen und klinischen Entwicklung befinden. MCO ist das einzige optogenetische Opsin, das breitbandig ist (dh auf das gesamte visuelle Lichtspektrum/die gesamten visuellen Lichtfarben reagiert). MCO-010 wird über eine einmalige intravitreale Injektion an die Netzhautzellen abgegeben. Nach der Injektion verfügt das exprimierte MCO über eine hohe Lichtempfindlichkeit, eine schnelle Reaktionsgeschwindigkeit und ist über das gesamte Spektrum des sichtbaren Lichts empfindlich und erfordert daher kein externes Gerät zur intensiven Lichtstimulation/-verstärkung.
MCO-010 ist die einzige optogenetische Plattform, die über das gesamte sichtbare Spektrum schnell, empfindlich und empfindlich ist, und zwar auf mutations- und krankheitsunabhängige Weise zur Behandlung degenerativer Netzhauterkrankungen (RP und Stargardt).
Nein. Während viele andere optogenetische Entwicklungsansätze eine hochintensive Verstärkung oder externe Stimulationsgeräte erfordern, ist MCO aufgrund seiner zahlreichen lichtempfindlichen Komponenten über das gesamte Spektrum des sichtbaren Lichts lichtempfindlich und erfordert keine hochintensive Lichtstimulation. Der hohe Dynamikbereich wird durch die einzigartigen Eigenschaften des Mehrkomponentensystems hinter MCO erreicht.
MCO-020 enthält ein MCO-Opsin der nächsten Generation, das intravitreal als nackte DNA (keine Virusverpackung) verabreicht und über eine durch optische Kohärenztomographie gesteuerte Laserplattform an bestimmte Zielzellen abgegeben wird. MCO-020 wird zur Behandlung von Patienten mit schwerem Sehverlust aufgrund einer AMD im Endstadium entwickelt.
Zielpatientenprofil
MCO-010 ist unabhängig von der Mutation für Patienten mit schwerem IRD-bedingtem Sehverlust konzipiert. MCO-010 wird derzeit an Patienten mit der klinischen Diagnose fortgeschrittener Retinitis pigmentosa oder Stargardt-Krankheit untersucht, unabhängig von der zugrunde liegenden genetischen Mutation.
Obwohl MCO-010 für Patienten im Spätstadium der Erkrankung konzipiert ist, die einen schweren IRD-bedingten Sehverlust aufweisen, ist es möglich, dass auch Patienten mit mäßigem Sehverlust davon profitieren. Wir prüfen derzeit den Weg, diese Frage umfassender zu beantworten.
Nein. Der Wirkungsmechanismus von MCO-010 ist mutationsunabhängig, da die eingeführte Lichtempfindlichkeit auf bipolare Zellen übertragen wird, anstatt zu versuchen, die von IRDs beeinflussten Photorezeptoren zu reparieren/nachwachsen zu lassen. MCO-010 hat das Potenzial, eine Behandlung für alle erblichen Netzhauterkrankungen im Spätstadium darzustellen.
Klinische Studien und Zugang zu Patienten
Interventionelle Studien für MCO-010 und MCO-020 im Jahr 2024 befinden sich in der Planungsphase und wir werden hier nächstes Jahr ein Update veröffentlichen.
Es gibt eine Reihe weiterer Studien, an denen Patienten an der laufenden Langzeit-Follow-up-Studie (LTFU) der Originalstudien teilnehmen. Sie nehmen in diesen Studien keine neuen Patienten zur Behandlung auf. Einzelheiten zu diesen Studien finden Sie über die folgenden Hyperlinks:
- Ursprüngliche Phase-1/2a-Studie mit RP-Patienten in Indien NCT04919473 und die dazugehörige LTFU-Studie NCT05921162.
- Die multizentrische, randomisierte, doppelt maskierte, scheinkontrollierte klinische Phase-2b-Studie RESTORE (NCT04945772) LTFU wird in Kürze eingeleitet.
- Das Unternehmen wird außerdem eine LTFU für die Phase-2-STARLIGHT-Studie zur MCO-010-Therapie bei Stargardt-Patienten initiieren (NCT05417126).
Weitere Informationen finden Sie hier, https://nanostherapeutics.com/pipeline/clinical-trials/
MCO-010 befindet sich derzeit in der Entwicklung und ist noch nicht für die Anwendung an Patienten außerhalb klinischer Studien zugelassen. Wir verhandeln derzeit mit der US-amerikanischen Food & Drug Administration und den europäischen Aufsichtsbehörden über die Zulassung.
Die Kosten für MCO-010 sind zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht entschieden und die Kosteneffizienz wird künftig anhand von Untersuchungen zur Gesundheitsökonomie und Ergebnisforschung ermittelt.
